中獸藥顆粒劑生產中的關鍵問題

中藥顆粒劑是在中藥湯劑、糖漿等劑型的基礎上發展起來的新劑型。與其他劑型相比 優勢明顯，發展前景很好。

1.浸漿粘度過大，造粒難

在中藥顆粒劑的生產和制備過程中，浸漬膏本身往往起著粘合劑的作用。當浸漬膏粘度過大時，浸漬膏體的吸附輔助材料相互聚集成小塊。如果浸漬膏體積較小，則材料容易聚集成較大的塊，使造粒困難，造粒過程中篩網上會出現腫塊。顆粒容易產生斑點，以上現象可通過以下方式解決：

①從提取工藝開始，從根本上提高提取粘度。在保證功效和有效成分定性和定量質量檢測的前提下，采用正交設計試驗，優化提取和精制工藝，較大限度地保留有效成分，去除更多無效成分（含更多粘性物質），如油炸或水提醇沉降、過濾等方法，使粘液、蛋白質、多糖等粘性成分不提出或去除。

②在劑量處方允許的范圍內，選擇合適的輔料，并確定輔料的類型、用量和添加方法。

③提高浸漬膏的相對密度，降低其含水量，使其成為稠浸漬膏，或直接用真空干燥或噴霧干燥，然后與輔助材料混合，加入高濃度乙醇快速造粒。此時，軟材料容易擠壓篩子和干燥。這兩種方法都應優先考慮乙醇的濃度和劑量。

④軟膏粘度大，用量小時。加入潤濕劑前，軟膏應與輔助材料充分攪拌，防止攪拌不均勻，產生相互聚集的小塊，產生顆粒斑點。為了達到充分攪拌均勻的目的，我們可以用適當的潤濕劑稀釋后慢慢加入，或者將稀釋后的軟膏噴霧成軟材料。

⑤當軟膏粘度大、用量大時，可采用二次制粒法，即先取半量以上（約2/3）的軟膏與全量輔料混合制粒。在這種操作中，不考慮顆粒的一次得率。干燥后，將其粉碎成粉末，然后與剩余的軟膏混合制粒。

⑥如果采用一步制粒法或浸膏稀釋后用噴霧制粒法改變制粒法。

2.濕法制粒太粗太細

主要是指擺動造粒，旋轉擠壓造粒變頻操作基本不存在）顆粒厚、過細、頭粉過多、顆粒一次得率低。造成這種現象的主要原因和解決方案如下：

①軟材攪拌不均勻。

可采用解決方案：a.延長攪拌時間；b.改變加料方式；c.改變輔料處方的組成。

②潤濕劑乙醇含量高，是為了降低浸泡或干漿粉的粘度，為了方便材料顆粒經常使用高濃度乙醇作為潤濕劑，導致顆粒容易分散，細粉，然后由于部分乙醇分散，軟粘度逐漸增加，顆粒困難，濕顆粒往往成條狀，顆粒頭，較終導致顆粒太厚，太細，頭粉量，一次性率低。

解決方案有：a. 降低乙醇濃度，適當增加輔料用量，封閉操作，快速造粒；b. 控制軟材料的攪拌時間（軟材料顏色剛剛加深，握成團，捏分散，顏色均勻為經驗），立即快速造粒，造粒篩可適當放松，進料速度快，如果濕顆粒仍分散，可進行二次篩造粒。然后，控制篩網的松緊度和軟加料速度，使濕顆粒完整。當制備的濕顆粒呈條狀或制粒困難時，可更換篩網。如果仍然存在問題，可以在軟材中加入適量的95%乙醇，繼續攪拌一會兒，然后制粒。此時，也可以加入適量的尾料粉碎和潤濕劑，然后繼續攪拌成軟材。該方法可以解決潤濕劑乙醇揮散引起的問題，顆粒尺寸均勻。但在實際生產操作中，乙醇的濃度和用量應根據材料性質和環境因素而變化。

③篩網選擇不當。

解決方案：根據材料的性質選擇篩網的規格和直徑。如果材料松散，粘度小，篩絲直徑大(0.4-0.6mm），材料也可以柔軟，如鍍鋅鐵絲、尼龍絲等。篩網的孔徑可以很小(顆粒劑一般為12-14目)。如果材料粘度大，篩網直徑相對較小(一般為0.2-0.4mm）材料要堅硬(如鍍鋅鋼、不銹鋼等)。)篩網的孔徑可以過大(顆粒劑一般為10-12目)

④其它原因：如操作環境濕度高，則導致邊制粒吸濕。

解決辦法是改善環境，加快造粒速度。

沸騰干燥時，風量調節不當或進料速度過快，導致顆粒粘結底板，干燥床不沸騰，導致頭部過多。解決方案：控制進料速度和進料量，調整用量，經常搖動布袋，翻轉底板顆粒，保持沸騰床沸騰。

3.顆粒顏色不均勻，有花斑

原因分析及解決方案

①浸膏和輔料攪拌不充分

②輔料含水量高，或放置一段時間后吸濕，導致輔料結塊、吸濕、造粒后雜色斑點。

解決方法:防止輔料吸濕，一般用于現粉，制粒前輔料應充分干燥。

③設備、容器等衛生清場不完全造成顆粒雜色點，要求設備、容器等清場衛生合格。

④顆粒干燥溫度不同，干燥床不及時翻轉，顆粒粘在底板上，造成顆粒斑點，顆粒干燥應注意干燥床材料必須處于沸騰狀態，干燥溫度掌握低溫后高溫，特別是糊精、木糖醇、山梨醇等輔助材料顆粒，開始溫度不能太高，控制在60℃下面，顆粒變硬后才能加熱，否則材料很容易粘在底板上。

⑤篩網安裝不均勻，造粒機上的篩網兩端緊，中間松，或中間松，造成造粒過程中顆粒形成困難。松散的地方顆粒顏色較深，緊密的地方顏色較淺，產生斑點。解決方案：篩網安裝要求松緊均勻。

⑥此外，還可以選擇一步制粒機、旋摩擠壓制粒等新型制粒設備或方法來解決這一現象。

4.顆粒劑吸濕結塊

為防止上述現象，可采取以下措施：

①減少顆粒原料提取物中的相關雜質，降低其吸濕性，采用靜態沉淀法、水提醇沉淀法、添加澄清劑過濾法、高速離心過濾法等，去除淀粉、糖、粘液等無效成分，降低其吸濕性。

②在造粒過程中添加適當的配件，如糊精、乳糖等。也可以在不影響顆粒形成的情況下使用，減少潤濕劑，同時添加適量的粘合劑，使顆粒容易干燥，水容易控制。

③用防潮包衣往往噴回包衣鍋，做成薄膜衣。

④選擇新技術改進新技術，如在乙醇溶液總混時將原生產工藝揮發性成分噴入β-將環糊精包合后，直接制粒干燥。

⑤采用防潮包裝，藥廠常用的顆粒劑包裝材料有：一般復合膜、聚丙烯、聚乙烯復合膜、鍍鋁膜PVC/PVDC薄膜，BC復合膜的成分和特點如下：

一般復合膜：由不同性能的材料和適當的加工方法組成，內層為聚乙烯單膜，防潮性能差。

聚乙烯/聚丙烯復合膜:內層為聚丙烯單膜，外層為聚乙烯單膜，中間有粘合劑，性能優于單膜，厚度一定。

鍍鋁膜：由鋁箔和收縮膜組成，是一種新型的收縮包裝材料，具有良好的熱封性能，具有良好的防潮、隔氣性，包裝小包裝藥外觀美觀，膜應用廣泛。

PVC/PVDC薄膜：由聚乙烯醇和偏二氯乙烯樹脂復合材料制成。該膜具有優異的隔氣性、耐熱性和透明性。特殊的氧氣滲透率和濕度變化很小。它是一種更好的抗氧化膜。

BC復合膜：該膜包裝功能相當好。它透明、隔氣、防潮，具有一定的機械強度。適用于重型包裝袋。它也可以在沸水中煮沸，具有優異的耐熱性和耐寒性。

⑥通過加強環境通風或安裝空氣防濕機來控制生產環境中的濕度，可以控制空氣溫度，避免吸濕引起的顆粒結塊。

⑦對顆粒劑半成品的吸濕性進行研究，選擇適當的顆粒分裝環境和包裝材料，確保顆粒劑成品的均勻性和重量差，研究半成品的吸濕性參數主要是臨界相對濕度（CRH），測量方法如下:將半成品放入干燥至塔重的稱重瓶中(約10mm厚)準確稱量，分別放置在容器中，容器中含有不同的恒濕溶液，于25℃恒溫放置，按時稱重，要求吸濕百分比，以吸濕百分比為縱坐標，不同恒濕溶液的相對濕度為橫坐標，需要吸濕平衡曲線。

5.提取工藝應遵循的技術原則

①在中醫基礎理論的指導下，充分發揮顆粒劑的復合作用，顆粒劑處方以湯劑改變，中醫處方結構嚴謹，在設計提取工藝路線時應充分考慮處方的組成，使用處方法，處方理論必須強調顆粒藥味的復合作用不能盲目煎處方，否則必然會影響藥物的療效。然而，在實際生產中，由于藥品標準的提高，為了使某些有效成分的定性或定量指標能夠滿足要求，制藥廠往往采用單獨提到某種藥材的方法來處理這個問題。

②應用現代科學技術，盡量保留有效成分，去除無效成分等雜質。在設計提取工藝路線時，在確定工藝路線之前，應選擇并比較提取方法。

③對特殊藥材、特殊有效成分進行特殊處理，如：用雙提法提取揮發油；黃芩用沸水喂養，不用冷水喂養。

④應考慮顆粒劑的成型需要，浸泡過多或過粘，需要進一步精制或去除雜質。

⑤提取工藝路線應適應生產企業的生產設備和生產條件。

6.顆粒劑中試生產的關鍵問題

(1) 應注意的問題：

①中試生產規模。中試材料應為制劑處方量的10倍以上，至少有3批穩定的中試生產數據。

②中試工藝與設備性能的適應性。由于設備條件及其性能的限制，研究和探索的制備工藝往往需要改變，因為中試生產條件的改善。

③加強對半成品產量質量的對比分析，為制定關鍵工藝技術條件提供可靠依據。

(2) 應評估的關鍵工藝技術參數：

①藥品提取階段：藥品破碎度、藥品投料量、溶劑用量和提取次數、溫度、時間、壓力、濃度差、純化劑加入量、過濾速度、濃縮溫度、軟膏浸入量、軟膏浸入相對密度定性和定量指標。

②成型工藝階段：水分、粒度、松緊度、顏色、溶解度、裝載差異、衛生指標、有效成分定性、定量測量等質量指標。

隨著化學藥物毒副作用的不斷出現，醫源性和藥源性疾病的增加，以及生化藥物 開發成本巨大。而且中藥療效穩定，相對安全，對某些疑難病、慢性病療效顯著。然而，中藥湯劑的特點并不適合現代獸醫的臨床用藥。因此，隨著化學藥物毒副作用的不斷出現，醫源性和藥源性疾病的增加，生化藥物的開發成本巨大。而且中藥療效穩定，相對安全，對某些疑難病、慢性病療效顯著。然而，中藥湯劑的特點并不適合現代獸醫的臨床用藥。因此，中藥顆粒劑取代中藥湯劑是不可避免的。

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